癌症免疫疗法---提高患者自身免疫系统的努力，让它自己能够更好地抵抗癌细胞---已为一些之前难以治疗的癌症带来了巨大的希望。然而，免疫疗法并不会对每个人都起作用，其中的原因并不总是清楚的。这个领域的大多数研究和新的疗法都集中在CD8+ T细胞上。作为一种类型的免疫细胞，CD8+ T细胞识别和破坏其他的展示出癌症抗原（有助于导致肿瘤产生的突变蛋白）的细胞。与此同时，另一种类型的免疫细胞---CD4+ T细胞---和它们识别的分子信号很少受到人们的关注。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.048。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员利用生物信息学方法发现CD4+ T细胞的结合伴侣，即一种被称作MHC-II的分子，可能对新生肿瘤的影响要大于MHC-I，其中MHC-I是CD8+ T细胞的一种众所周知的结合伴侣。这一发现可能有助于人们改进癌症免疫疗法并预测哪些患者将会作出更好的反应。

相关研究结果于2018年9月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations”。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学院助理教授Hannah Carter博士说，“我们越了解一个人的免疫系统在癌细胞站稳脚跟之前清除它们的能力，我们就越能将这一点与关于他们的遗传风险因素或环境暴露的信息结合起来，我们也就可能更好地预测一个人的癌症易感性。”论文第一作者Rachel Marty是Carter实验室的研究生。

了解MHC

Carter和Marty开展的这项研究主要集中在主要组织相容性复合物（MHC）上。MHC是一个展示在体内大多数细胞的表面上的分子家族，可分为三大类：MHC-I、MHC-II和MHC-III。MHC获得来自细胞内部的几乎所有的抗原片段 ，并将它们呈递给T细胞，这样T细胞就能够不断地检查被感染或受损的细胞。

如果T细胞发现携带着“自身”抗原的MHC分子，它们不会加以干涉。但是如果它们发现外来抗原，比如来自细菌或病毒的抗原，或发生突变的自身抗原，那么它们会在这种损伤扩散之前杀死被感染或受损的细胞。

在之前的一项发表在Cell期刊上的研究（Cell, 30 November 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.050）中，Carter、Marty及其团队发现了一个人的MHC-I基因组成与这个人所患癌症中发生突变的基因之间存在明显的关联性。Carter说，这是有道理的，这是因为MHC-I呈递的癌症抗原会导致T细胞较早地消除这些癌细胞。从相反的观点来看，如果一个人的MHC-I分子不识别和展示癌症抗原，那么这种特定的异常更可能出现在这个人的肿瘤中。这在临床上也有意义---这些研究人员发现一个人的MHC-I能够识别的癌症抗原越少，他们就可能更早地患上癌症。

但是MHC-I并没有完全说明人体免疫系统对肿瘤作出反应的能力。人类还有一种相关的被称作MHC-II的分子。MHC-I展示在每个细胞的表面上，因此任何细胞都有可能变成癌细胞。另一方面，MHC-II仅由巨噬细胞等专职的免疫细胞展示着。MHC-II也是一种更复杂的分子，而且相比于MHC-I，它能够结合更大范围的抗原。

这两种分子在控制潜在的肿瘤方面发挥着重要作用：癌细胞的前体细胞可能能够逃避一种分子的检测，但是它们不太可能逃避这两种分子的检测。

新发现

因对MHC家族中未被得到很好认识的成员感到好奇，Carter团队在这项新的研究中着重关注MHC-II。与他们的MHC-I研究相类似的是，他们将计算生物学方法应用于从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）中获得的数据，其中TCGA是美国国家卫生研究院利用来自数千种不同人类肿瘤的基因组信息构建出的一种数据库。

他们根据5942种患者肿瘤中的MHC-II分子呈递1018种癌症抗原的能力对它们进行了评分，以便评估它们的CD4+ T细胞。

这些研究人员发现相比于被MHC-II忽视的突变，受到一个人的MHC-II很好地识别的抗原不太可能出现在他或她的肿瘤中。MHC-II要比MHC-I更能反映这一点。

然而，Carter团队吃惊地发现与MHC-I不同的是，MHC-II识别抗原的能力与一个人被诊断患有癌症时的年龄无关。

Carter 说，“想象一下，100种突变的抗原会导致癌症。如果一个人的MHC-I仅能呈现20种这样的抗原，那么它们的覆盖率将低于能够呈现80种抗原的人。当人们不能呈现出很多突变时，他们往往会在较早的年龄就患上癌症。这对MHC-I来说是这样的，但是对MHC-II而言，我们未能发现同样的相关性，至少在这种早期分析中没有发现。”

展望未来

Carter说，MHC-II比MHC-I更复杂，而且迄今为止研究MHC-II的工具还不够复杂。但是随着这个领域不断取得进展，她希望看到科学家们和临床医生在开发个人化癌症免疫疗法时将MHC-I和MHC-II数据考虑在内。她相信这些信息可能有助于确定为什么有些人会对免疫疗法作出反应而其他人却没有。更重要的是，她希望医生有朝一日能够在患者接受免疫治疗之前利用MHC-I和-II数据来预测这些患者作出的反应，从而让不作出反应的患者不会因无效的治疗而遭受潜在的副作用。

论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授Maurizio Zanetti博士说，“通过基因组分析将MHC纳入到癌症的全局中是一种整合主要的免疫调节因子的强大新方法，有助更好地理解癌症进化及其与免疫系统之间的动态相互作用。这可能代表了我们在为个体患者选择最佳免疫疗法的能力方面迈出了一步，而且这同样地有助于更好地预测对免疫疗法作出的反应。我认为这项研究是将癌症基因组学和癌症免疫学连接在一起的重要一步。”

参考资料：

Rachel Marty, Wesley Kurt Thompson, Rany M. Salem et al.Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations. Cell, Published Online: 20 September 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.08.048.