在过去的6年中，基因编辑技术CRISPR从一个不起眼的细菌免疫机制转变为生物学的明星工具，使研究人员能比以往更加精确且轻松地改变DNA。但是，最流行的CRISPR版本的Cas9蛋白的分子量巨大，这限制了CRISPR基因编辑系统在医疗上的应用及创造新疗法的能力。现在，研究人员们设计出一种让CRISPR“瘦身”的方法，而且仍然能保持CRISPR的核心功能。

标准CRISPR方法已经从酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）中获得了称为SpCas9的DNA剪切蛋白。CRISPR的另一部分将酶引导至基因组上的目标位置。SpCas9与DNA结合，它的分子剪刀会将DNA的双链螺旋剪切。但是SpCas9拥有1368个氨基酸，它太大了，对于许多生物医学应用来说太过笨重。因此美国加州大学伯克利分校的David Savage领导的研究团队利用“定向进化”方案设计了大量更“纤瘦”的Cas9库。

美国国家生物技术信息中心的研究员Kira Makarova说：“这是一个神奇的故事，因为它逆转了实际进化过程。”

Savage是一名结构生物学家，他在上周的冷泉港实验室CRISPR年度会议上展示了这项研究。他将这种蛋白质工程方法称为“迭代体积排阻重组实现的轻量化(MISER)”。该技术使用两种酶系统地剪切SpCas9的DNA基因，除掉编码蛋白质的不同部分。Savage及其同事随后测试了这些基因序列，以确定生成的蛋白质是否仍然保留Cas9的与DNA靶标结合的能力。然后他们将取得成功的蛋白质结合起来，以补充独特的剪切选项。到目前为止，他们已经创造出50万种变体。Savage说：“令人震惊的是，这种蛋白质的功能非常好。我没有想到它会如此灵活，以至于可以容忍大量删除，而且可以叠加在一起。”

MISER突变体无法实现传统CRISPR-Cas9的所有功能。不利因素之一在于，某些Cas9突变体会锁定到基因组的特定位置上，但是不会剪切DNA。但研究人员们在早些时候发现，这些“死亡”的Cas9也是可以作为工具的，因为它们能将其他的分子运输到特定目的地。一种强大的被称为碱基编辑的CRISPR技术利用它将酶运送到可以将一个DNA碱基转化为另一个DNA的靶位点。迄今为止最小的MISER Cas9突变体（不能剪切）只有880个氨基酸，大约是最初SpCas9的三分之二。

哈佛大学的化学家David Liu的实验室发明了这种碱基编辑系统，他说，Savage的这项与MISER相关的研究是这项非常出色新技术的早期应用，使基因编辑技术向着长期目标更近了一步。

很多利用CRISPR设计生物医学疗法的研究人员将Cas9基因与其他组件打包到一个无害的病毒中，靠病毒将它们运输到特定的细胞中修复基因缺陷。但是病毒运输基因的能力是有限的，而此时这种“纤瘦”型Cas9就能够起作用了，特别是如果它的剪刀有效。

Savage说：“我们必须完成这项研究。”他的团队正在筛选他们所创造的这些变体，以找到那些体积最小、用途最大的那个。