基因疗法的出现改变了传统的治疗方式，使得很多严重疾病有了治愈的希望。据再生医学联盟（ARM）的数据、美国NIH临床试验登记注册网站以及各公司公告称，截至2018年第一季度25个基因治疗候选药物“即将来临”，它们已经达到III期和/或注册试验。

近日，行业媒体GEN网站统计了基因治疗发展的程度。据Informa Pharma Intelligence的Trialtrove数据库记录，目前有729种基因疗法，其中近三分之二（461种）为临床前研究。这些疗法已经在1855项临床试验中进行了评估，大部分为早期阶段。

基因治疗扎堆最多的治疗领域是肿瘤学，1855项试验里有1254项（三分之二）;其次是心血管疾病，214项试验（11.5％）；之后是传染性疾病（6.5％）。

Informa Pharma Intelligence估计，未来基因疗法的发展在2个方面会有所增加。第一，临床试验会增加。部分原因是由于FDA通过《21世纪治愈法案》，正加紧推进再生医学先进疗法(regenerative medicine advanced therapies,RMAT)的研发和上市。第二，基因疗法的开发者数量会增加。据ARM统计，数量已经从2014年的69个增长到今天的255个。以下为25个“大有前途”的基因治疗候选药物名单：

1.Axalimogene filolisbac（ADXS11-001）和ADXS-DUAL

公司：Advaxis

适应症：转移性宫颈癌

机制：治疗实体肿瘤减毒李斯特菌的靶向免疫疗法。DXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

更新：Advaxis正在评估axalimogene filolisbac与Bristol-Myers Squibb的Opdivo®（nivolumab）和AstraZeneca的Imfinzi®（durvalumab）联合使用。3月，Advaxis公司承认在一名患者于2月份死亡后，FDA暂停了axalimogene filolisbac / Imfinzi的I / II期研究。

2.AMG0101（AMG0103）

公司：AnGes，Shionogi（全球皮肤病许可证），MEDRx和Alfresa Pharma

适应症：特应性皮炎[日本]；慢性椎间盘源性下腰痛（DLBP）[美国]

机制：NF-kB Decoy寡核苷酸是NF-kB的一种特异性抑制剂，作用于机体免疫炎症反应的基因簇。通过软膏治疗特应性皮炎，以及通过注射治疗椎间盘源性低腰痛。

更新：截至4月，AnGes表示，特应性皮炎III期临床以失败告终。

3.AMT-061

公司：uniQure

适应症：血友病B

机制：AMT-061由AAV5载体与FIX-Padua变体联合组成

更新：II期研究尚未招募患者。uniQure曾宣布计划在2017年10月19日将AMT-061推进到一项关键性研究中。

4.AVXS-101

公司：AveXis（被诺华收购）

适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）

机制：使用腺相关病毒（AAV9）载体技术将人SMN基因的功能性拷贝递送至患者自身细胞的细胞核中。该基因旨在补充细胞的SMN蛋白质的产量，从而将产量提高到足够的水平。

更新：近日，AveXis表示，3期SPRINT试验中已经为首位参试患者完成了给药，STR1VE试验的初步结果，显示所有6名患者反映良好。此外，SMA 1型AVXS -101第一阶段试验的24个月随访数据显示，所有15名患者均存活且无需永久通气。

5.CG0070

公司：Cold Genesys

适应症：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）

机制：溶瘤病毒可以直接靶向癌细胞，通过双重机制杀死肿瘤细胞，首先在细胞内增殖以干扰肿瘤细胞生长途径，然后表达基因GM-CSF，使体内的树突状细胞和T细胞加入战斗。

更新：去年，Cold Genesys报告了BOND2的一线结果，其中6个月的完全响应率为46.7％。

6.E10A

公司：广州达博生物制品有限公司

适应症：头颈部鳞状细胞癌

机制：E10A使用内皮抑素基因来抑制血管生成，阻断肿瘤的营养供应，从而使肿瘤缩小。该基因被整合到注射到肿瘤中的腺病毒载体中。载体感染肿瘤细胞，将内皮抑素基因递送到细胞内。

更新：NCT02630264状态未知。

7.Generx®（Ad5FGF-4）

公司：Angionetics，华邦生命科学，Gene Biotherapeutics（原Taxus Cardium制药集团）

适应症：治疗因深度冠状动脉疾病导致的心肌缺血的微血管供血不足和症状性慢性心绞痛患者

机制：Generx由人类成纤维细胞生长因子-4（FGF-4）基因、CMV启动子序列和信号肽组成，封装在人血清型5腺病毒中。Generx是通过Angionetic优化的心脏导管技术输送到心脏，通过柯萨奇腺病毒受体与心脏细胞结合，并用FGF-4基因转染细胞。

更新：截止到1月，NCT02928094尚未招募患者。

8.GSK2696274

公司：葛兰素史克（GSK）和Ospedale（医院）San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（OSR-TIGET）

适应症：异染性脑白质营养不良（MLD）

机制：用自体分化34+ (CD34+)细胞转导含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互补脱氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒载体。

更新：4月，GSK宣布将其罕见疾病基因治疗组合转让给Orchard Therapeutics，以换取收购方的19.9％股权、未公开的里程碑付款、特许权使用费以及Orchard董事会席位。该产品组合包括GSK269274，另一种临床候选药物GSK269275以及欧洲批准的基因疗法Strimvelis™。

9.GSK296275

公司：葛兰素史克（GSK）和Ospedale（医院）San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（OSR-TIGET）

适应症：Wiskott Aldrich综合征（WAS）

机制：从骨髓中或外周血中提取的自体造血干细胞进行基因改良，并以慢病毒载体进行转导。

更新：4月，GSK表示宣布将其罕见疾病基因治疗组合转让给Orchard Therapeutics，以换取收购方的19.9％股权、未公开的里程碑付款、特许权使用费以及Orchard董事会席位。该产品组合包括GSK269275，GSK269274和欧洲批准的基因疗法Strimvelis™。

10.GS010

公司：GenSight Biologics

适应症：由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）

机制：AAV2介导ND4基因

更新：近日，GenSight表示临床3期试验REVERSE未能达到其主要终点。

11.Lenti-D

公司：蓝鸟生物

适应症：脑部肾上腺脑白质营养不良（CALD）

机制：将患者自身的干细胞移植到含有功能性拷贝的ABCD1基因中，该基因旨在产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）。

更新：蓝鸟生物表示，2019年公司计划向欧洲提交批准Lenti-D的申请。该公司公布的Starbeam研究中期数据。研究显示，截至2017年4月25日，在Lenti-D注入的17例患者中有15例（88％）在24个月后仍然存活并且没有出现重大功能障碍。

12.LentiGlobin™（BB305）

公司：蓝鸟生物

适应症：输血依赖性β地中海贫血（TDT，也称为β地中海贫血），严重镰状细胞病。

机制：将功能性人β-珠蛋白基因体外插入患者自身的造血干细胞，然后进行自体干细胞移植。

更新：4月，蓝鸟生物在《新英格兰医学杂志》发布了LentiGlobin的I / II期临床中期数据，大多数研究的22名患者在两年后仍然不需要输血。蓝鸟生物表示计划在2018年下半年向欧洲申请LentiGlobin治疗TDT和非β0/β0基因型的批准。

13.LYS-SAF302

公司：Lysogene

适应症：粘多糖病IIIA（MPS IIIA），也被称为Sanfilippo A型综合征

机制：AAVrh10病毒含有通过注射直接施用于脑的N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）基因的健康副本，旨在刺激分解硫酸乙酰肝素的酶的产生，从而减缓或阻止疾病进展。

更新：Lysogene表示，计划在2018年下半年启动LYS-SAF302的关键II / III期试验。

14.Nadofaragene firadenovec / Sny3（rAd-IFN / Syn3，Instiladrin®）

公司：FKD，Ferring制药公司

适应症：芽孢杆菌（卡介苗）-不良或复发的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）

机制：用腺病毒载体将干扰素α-2b（IFNα2b）基因递送至膀胱，从而刺激膀胱产生干扰素α-2b，并产生增强的抗肿瘤活性。

更新：5月3日，Ferring 制药公司收购了FKD的Nadofaragene firadenovec / Syn3全球商业化权利。

15.Nexagon

公司：OcuNexus Therapeutics

适应症：对当前标准护理治疗无反应的持续性上皮缺陷

机制：天然未修饰的寡核苷酸（30-mer），下调了主要细胞缝隙连接蛋白Connexin43（Cx43）的表达。 Nexagon是在置于接触透镜或羊膜下的热凝胶中形成的，以确保与角膜/结膜表面接触，以便有足够的时间将活性药物送入细胞。

更新：根据该公司去年发布的一项研究，Nexagon正处于第三阶段。OcuNexus已经与FDA进行了讨论，旨在最终完成一个临床开发计划，将Nexagon推进至关键试验阶段。

16.NSR-REP1

公司：Nightstar Therapeutics

适应症：脉络膜血症

机制：含有重组人互补DNA（cDNA）的AAV2载体，用于在眼内产生REP1。 NSR-REP1是通过手术注射到视网膜下腔给药。

更新：Nightstar表示，预计STAR试验将在2019年上半年正式投入使用。

17.OXB-301（TroVax®; MVA-5T4）

公司：牛津生物医药

适应症：卵巢癌、结肠直肠癌

机制：含有减毒的痘苗病毒安卡拉（MVA）的癌症疫苗作为活性成分。OXB-301被设计用于传递5T4肿瘤抗原基因，旨在通过刺激免疫系统来破坏癌细胞。

更新：去年，牛津生物医药宣布了TroVax和低剂量环磷酰胺治疗晚期结直肠癌的I / II期临床试验 “令人鼓舞的结果”，并在治疗第43天产生了“显着的抗5T4免疫应答”。

18.Pexa-Vec（JX-594）

公司：SillaJen，Transgene，Beijing Shenogen Pharma Group，李氏制药，GC Pharma

适应症：肝细胞癌

机制：惠氏菌株牛痘病毒直接裂解肿瘤细胞，刺激抗肿瘤免疫。

更新：Pexa-Vec也用于AstraZeneca的Imfinzi®（durvalumab）和tremelimumab（NCT03206073）难治性结直肠癌I / II期临床研究；I期用百时美施贵宝叶尔沃伊( ipilumab )治疗转移性/转移性实体肿瘤的研究; NCT02977156）； BMS'Opdivo®（nivolumab; NCT03071094）的晚期肝细胞癌I / II期研究；和用Regeneron Pharmaceuticals的REGN2810（NCT03294083）在肾细胞癌中进行的I期研究。

19.ProstAtak®

公司：Advantagene

适应症：前列腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）

机制：ProstAtak基于Advantagene的基因介导的细胞毒性免疫疗法（GMCI™）技术平台，由aglatimagene besadenovec和伐昔洛韦组成。最初在肿瘤部位注射的是aglatimagene besadenovec（AdV-tk），这是一种源自腺病毒的基因载体，并被设计用于将源自单纯疱疹病毒的胸苷激酶（tk）基因传递给靶细胞，然后靶组织和细胞产生TK蛋白。

更新：4月27日，Advantagene表示与Bristol-Myers Squibb（BMS）合作，评估ProstAtak和BMS'Opdivo®（nivolumab）的组合，在新诊断的恶性胶质瘤患者接受标准的手术和放射治疗。

20.RT-100（AC6基因转移）

公司：Renova Therapeutics

适应症：心力衰竭和射血分数下降（HFrEF）

机制：RT-100在心脏导管插入过程中直接输入心脏供血动脉。编码人AC6的基因通过改良的腺病毒载体传递，该病毒载体可以进入细胞，但不能自我复制（Ad5.hAC6）。

更新：截至4月10日，NCT03360448活跃，但尚未招募患者。

21.Toca 511和Toca FC

公司：Tocagen，ApolloBio

适应症：复发性高级别胶质瘤（II / III期）；转移性实体瘤，包括结直肠癌、肾细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌（I期）；新诊断的高级别胶质瘤（临床前）

机制：由两部分组成的癌症免疫治疗。 Toca 511是一种注射型逆转录病毒复制载体（RRV），编码前体激活酶胞嘧啶脱氨酶（CD）。 Toca FC是前体药物5-氟胞嘧啶（5-FC）的口服缓释制剂，当它遇到CD时，被转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。

更新：4月19日，Tocagen授予ApolloBio Toca 511和Toca FC在大中华地区的独家使用权，这笔交易可能为Tocagen带来1.27亿美元的交易。

22.Valoctocogene Roxaparvovec（原BMN 270）

公司：BioMarin制药

适应症：血友病A

机制：AAV因子VIII载体

更新：BioMarin在4月25日表示，计划在不久的将来完成第一例GENO8-1患者给药。

23.VB-111

公司：Vascular Biogenics，为VBL Therapeutics运营；NanoCarrier（日本权利）

适应症：实体瘤，包括复发性铂类耐药卵巢癌（III期）

机制：靶向抗癌基因生物制剂，每两个月静脉输注一次。VB-111是通过VBL的血管靶向系统（VTSTM）开发而来的，该机制将肿瘤血管系统的阻断与抗肿瘤免疫应答相结合。

更新：VBL承认，在III期GLOBE研究中评估与Roche / Genentech的Avastin®（贝伐珠单抗）联合治疗复发性成胶质细胞瘤（NCT02511405）患者的研究中，VB-111未能达到其主要终点。

24.VGX-3100

公司：Inovio制药，ApolloBio

适应症：宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）

机制：设计用于治疗由人乳头瘤病毒（HPV）引起的癌前和癌症的免疫疗法； Inovio表示，VGX-3100是第一个针对HPV相关宫颈癌前病变的免疫治疗。使用ASPIRE™（抗原特异性免疫应答）技术，VGX-3100包含针对HPV 16型、18型的E6、E7蛋白的DNA质粒。使用CELLECTRA®5PSP电穿孔技术肌肉注射VGX-3100。

更新：ApolloBio与Inovio达成协议，在中国、香港、澳门和台湾地区开发VGX-3100。 ApolloBio同意向Inovio支付2300万美元的预付款、高达2,000万美元的里程碑支付以及专利使用费。VGX-3100也在两项II期试验中。

25.VM202

公司：ViroMed， Beijing Nuosilandi Biotechnology， Reyon Pharmaceutical

适应症：痛性糖尿病周围神经病（DPN）[美国和韩国]；糖尿病慢性非愈合性缺血性足溃疡[美国]；严重肢体缺血[中国]；肌萎缩性侧索硬化（ALS）[美国]；急性心肌梗塞[韩国]

机制：设计用于表达HGF（肝细胞生长因子）、HGF728和HGF723的基于DNA的药物

更新：4月17日，ViroMed表示，DPN的第二个III试验在美国获得批准。一天前，ViroMed发表了一项研究结果，该研究显示VM202减轻了小鼠慢性收缩损伤模型的神经性疼痛症状。

ARM列表中没有包括的两个基因治疗候选药物，第一种是TransVax™，其合作开发商Vical淘汰了一半以上的员工，并在第III阶段HELIOS试验失败后停止开发。另一种是Amgen公司的Imlygic®（talimogene laherparepvec），在2015年初步批准后正在进行其他黑色素瘤适应症试验（NCT02263508和NCT02211131）。

参考资料：

25 Up and Coming Gene Therapies

来源：生物探索

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5.5月8日，美国生物公司 Nektar Therapeutics 宣布，已经开始对系统性红斑狼疮患者进行1b期的临床研究，用于评估一种全球首创的调节性 T 细胞刺激剂 NKTR-358 的安全性及初步疗效。

6.5月8日，应用区块链技术开发基因组和医学研究数据库的初创公司Luna DNA宣布获得新一轮融资，新的投资者包括Illumina Ventures、ARCH Venture Partners。这笔融资使该公司迄今为止的融资总额达到了400万美元。

7.近日，Autolus 公司宣布已向美国证券交易委员会申请进行 IPO，计划融资 1 亿美元，以资助下一代 CAR- T 细胞疗法的临床试验，扩大其使用范围，并提高其安全性和疗效。

8.近日，罗氏（Roche）免疫肿瘤学管线传来消息，评估肿瘤免疫疗法Tecentriq联合靶向抗癌药Cotellic治疗结直肠癌（CRC）的III期研究IMblaze370未能达到研究的主要终点。

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