导 读

额颞叶变性（FTLD）是以大脑局限性额叶和颞叶变性萎缩为特征的中枢神经系统退行性疾病，是一组多发生于老年前期（45-65岁）的痴呆综合征。FTLD患者皆存在TAR-DNA结合蛋白43（TDP-43，一种调节转录的核蛋白）的异常磷酸化，GRN基因突变是FTLD的常见遗传因素，但不同患者发病年龄和临床表现存在差异，因此，近日有研究人员通过全基因组关联分析对FTLD患者GRN突变外的的遗传因子进行了考察。

研究人员发现TMEM106B(rs1990622等)以及8p21.3染色体上的GFRA2突变(rs36196656)与FTLD发病风险明显相关，并证实了TMEM106B以及GFRA2相关途径在额颞叶变性过程中发挥关键作用。

该研究成果以《Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration andGRNmutations: a genome-wide association study》为题发表在近期的《Lancet Neurology》上。

该研究分为发现、验证以及荟萃分析3个阶段，研究人员通过分析mRNA的表达情况评估GFRA2基因位点变异对GFRA2表达的影响，采用ELISA技术研究GFRA2的基因-蛋白效应，同时通过免疫共沉淀实验检测GFRA2与PGRN-丙谷蛋白的直接相互作用。

研究人员使用无差异的两阶段全基因组分析发现了不相关症状性GRN突变患者FTLD发病风险的两个重要关联信号，一个是已知的TMEM106B基因座，一个是GFRA2的新的假定位点rs36196656，其与GFRA2转录物的脑mRNA表达增加相关。

过往的研究曾指出TMEM106B基因座的变异与大脑老化息息相关，而这一研究明确了具体的突变点。研究人员在492名不相关症状性GRN突变患者中发现了120中不同的功能丧失性基因突变，仅TMEM106B基因座中就存在93个与FTLD发病风险显着关联的变异，rs1990622为主导变异，而且TMEM106B的变体rs1990622，rs3173615和rs1990620处于强连锁不平衡状态。在TMEM106B发现队列中，14％的对照组成员是罕见等位基因rs3173615的纯合子携带者，而在GRN突变携带者群体中只有1%是纯合的，这表明许多GRN突变携带者同时存在保护性TMEM106B单倍型，导致症状被掩盖。同时他们还证实了TMEM106B是GRN突变携带者和GRN阴性FTLD-TDP 患者疾病风险最强的修饰因子。

在发现和复制阶段的荟萃分析中，TMEM106B和GFRA2变体均发现FTLD发病风险的全基因组显着性，而且GFRA2变体与TMEM106B对FTLD发病风险的影响皆是独立的，不受对方影响。在GFRA2基因座上，只有包含GRN突变的患者显示其与FTLD发病风险有显着相关性。研究人员分析了来自Mayo Clinic脑库的数据，发现具有rs36196656 CC和AA基因型的个体的小脑组织样品中的GFRA2 mRNA表达具有显著的个体差异，但证实了与CC携带者相比，所有风险等位基因AA纯合子携带者的GFRA2转录本与FTLD发病风险的关联更为显著，研究人员认为或许颗粒体蛋白前体和GFRA2是独立的神经营养信号传导途径的一部分，而GFRA2风险等位基因携带者的神经营养信号减少可能促进GRN突变携带者症状的发展。

GFRA2表达

颗粒体蛋白前体和GFRA2的相互作用

这项研究支持将TMEM106B基因座和GFRA2相关途径作为治疗FTLD的潜在机会，有助于研究人员对遗传咨询和临床试实验设计进行更深入的思考，有关这些遗传变异的处理或将成为FTLD研究的重要领域，是目前转化研究工作的有效补充。

参考文献：

Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration andGRNmutations: a genome-wide association study